prerek.ru

с. 1


На правах рукописи

КАРЕВА МАРИЯ ВЛАДИМИРОВНА
КОМБИНИРОВАННЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ

И ЭТИЛОВЫМ АЛКОГОЛЕМ
14.03.04 – Токсикология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук




Санкт-Петербург – 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохра­нения г. Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы»
Научный руководитель

доктор медицинских наук профессор

Ильяшенко Капиталина Константиновна, ведущий научный сотрудник Государственного бюджетного учреждение здравоохранения г. Москвы «Научно-исследовательского института скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохра-нения г. Москвы».

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор	Петров Александр Николаевич, заведующий лабораторией психофармакологии ФГБУН «Института токсикологии Федерального медико-биологического агентства»
доктор медицинских наук профессор	Александров Михаил Всеволодович, ведущий научный сотрудник ГБУ «Российского научно-исследовательского нейрохирургического института им. А.Л. Поленова» МЗРФ.

Ведущая организация

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-практический токсикологический центр Федерального медико-биологического агентства России».

Защита диссертации состоится « 19 » октября 2012г. в 12-00 часов на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.11 на базе ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Акад. Лебедева, дом 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке

ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Автореферат разослан «_____» ____________________________ 2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Головко Александр Иванович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Острые отравления психофармакологическими препаратами занимают в настоящее время ведущее место среди острых бытовых интоксикаций химической этиологии (Е.А. Лужников, 2007; А.В. Алехнович, 2010). Их рост за последние годы наблюдается во всем мире, в том числе и в России (Е.А. Лужников и соавт., 2008; Ю.Н. Остапенко и соавт., 2002; Т.П. Лагуткина и соавт., 2011). Эти заболевания являются актуальной медицинской и социальной проблемой, так как отмечаются у лиц трудоспособного возраста и сопровождаются высокой летальностью при тяжелой интоксикации. У 23% больных прием психофармакологических препаратов происходит на фоне алкогольного опьянения различной степени тяжести, как вследствие суицидальных действий, так и в случае передозировки при употреблении с целью самолечения (К.К. Ильяшенко и соавт., 2007).

В последнее время растет число случаев острых криминальных отравлений, возникающих вследствие использования токсичных веществ с целью убийства или развития у пострадавшего беспомощного состояния для дальнейших насильственных действий. По данным Д.Г. Слюндина и соавт. (2004, 2007), в 2003 г. азалептин использовался в 99,7% всех криминальных отравлений в г. Москве. Как правило, эти виды отравлений осуществляются на фоне алкогольного опьянения (Ю.Н. Остапенко и соавт., 2002; Д.Г. Слюндин, 2007).

У пациентов с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами и этанолом с отягощенным хроническим алкоголизмом анамнезом условия взаимодействия этанола с организмом другие. В частности, наркотический эффект этанола зависит от степени развития толерантности больного к алкоголю (Е.А. Лужников, Г.Н. Суходолова, 2008).

Рядом авторов отмечено, что содержание этанола в крови до 3 г/л не влияет отрицательно на течение комбинированного отравления (Н.С. Чекман, 1980; E. Mezey, 1976).

В настоящее время накоплено достаточно большое количество клинического и экспериментального материала по изучению острых отравлений психофармакологическими препаратами, а также отравлений алкоголем. Однако комбинированные отравления психофармакологическими препаратами и этанолом на настоящем этапе представляют малоизученную проблему.

Цель исследования: выявить особенности клинического течения комбинированных с этанолом острых отравлений психофармакологическими препаратами и обосновать оптимальные варианты детоксикационной терапии при них.

Задачи

1. Изучить особенности клинического течения острых комбинированных отравлений психофармакологическими препаратами:

а) при комбинации этанола с психофармакологическими препаратами одной фармакологической группы;

б) при комбинации этанола со смесью психофармакологических препаратов;

в) у больных хроническим алкоголизмом.

2. Выявить особенности клинического течения отравлений при комбинации этанола с психолептиками и психоаналептиками.

3. Изучить особенности нарушений лабораторных показателей: клинического и биохимического анализов крови, гематологических индексов, кислотно-основного состояния крови, электролитов К+ и Na+  у пациентов с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами при различных концентрациях этанола в крови, в том числе у больных, страдающих хроническим алкоголизмом.

4. Обосновать оптимальные варианты детоксикационной терапии при острых комбинированных отравлениях психофармакологическими препаратами и этанолом различной степени тяжести.

Научная новизна

Впервые в клинической токсикологии на большом клиническом материале проведена сравнительная оценка клинических, функциональных и лабораторных показателей у больных с острыми отравлениями моно-, смесью психофармакологических препаратов и в их комбинации с этанолом различной степени тяжести.

Установлено, что у пациентов с комбинированными отравлениями течение заболевания протекает легче, чем при изолированных отравлениях психофармакологическими препаратами. Это характеризуется сокращением продолжительности расстройства сознания, дыхания, длительности лечения, частоты развития осложнений, меньшей летальностью.

Не выявлено существенной разницы в течении заболевания у больных с комбинированными отравлениями одинаковой степени тяжести, принимавших препараты одной или нескольких фармакологических групп.

У пациентов с отравлениями как психолептиками, так и психоаналептиками в их комбинации с этанолом существенных различий в клиническом течении заболеваний не отмечено.

Впервые установлено, что у больных, страдающих хроническим алкоголизмом, комбинированные отравления протекают тяжелее, чем у пациентов с неосложненным анамнезом.

Впервые выявлено, что при высоких концентрациях этанола в крови содержание психофармакологических препаратов, как правило, соответствует терапевтическим и пороговым уровням, а при его низких концентрациях имеют место критические уровни психофармакологических препаратов.

Впервые установлено, что уровень нарушения лабораторных показателей при поступлении пациентов в стационар определяется суммарной тяжестью химической травмы и не зависит от вида отравления (моно-, сочетанные, комбинированные).

Выявлено более быстрое восстановление гематологических индексов у больных с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами и этанолом.

Впервые показаны целесообразность использования в комплексном лечении пациентов с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами и этанолом метадоксила, а также необходимость применения гипохлорита натрия.

Практическая значимость

На основании полученных данных разработан оптимальный комплекс детоксикационных мероприятий у больных с комбинированными отравлениями различной степени тяжести, который позволил сократить длительность их лечения в 1,21,4 раза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированные с этанолом острые отравления психофармакологическими препаратами отличаются более легким течением заболевания, чем при его отсутствии.

2. Отравления психолептиками и психоаналептиками не имеют различий в течении заболевания при их комбинации с этанолом.

3. Нарушение лабораторных показателей при поступлении больных в стационар независимо от вида отравления определяется суммарной тяжестью химической травмы.

4. В комплексное лечение пациентов с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами и этанолом рекомендуется включать гипохлорит натрия и метадоксил.

Апробация работы и ее внедрение

Результаты исследований доложены на 3-м Съезде токсикологов России (Москва, 2008), на Российской научно-практической конференции «Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической технологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий» (Екатеринбург, 2008), на 8-й Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2009), на Городской научно-практической конференции «Методы детоксикации организма при острых отравлениях» (Москва, 2010).

Материалы исследования вошли в Информационное письмо «Диагностика и лечение острых отравлений препаратами психотропного действия при их сочетанном применении» (2007).

Работа обсуждена на научно-практической конференции в рамках Проблемно-плановой комиссии № 7 «Острые отравления» c участием научных сотрудников и врачей отделений лечения острых отравлений, ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России и ФГБУ НПТЦ ФМБА России в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского 28 декабря 2011 г.

Результаты исследований внедрены в практику работы Московского городского центра лечения острых отравлений НИИ СП им. Н.В. Склифосовского и токсикологического отделения ГКБ № 14 им. В.Г. Короленко.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 10 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора.

Автор самостоятельно подготовил обзор литературы, определил цель, задачи, объем и структуру методов и методик исследования. Автор лично выполнял исследования и лечение больных с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами и этиловым алкоголем, а также анализ и интерпретацию полученных результатов, сформулировал выводы и подготовил практические рекомендации. При участии автора проведена оценка эффективности использования гипохлорита натрия и метадоксила в лечении больных с комбинированными отравлениями и определены приоритетные детоксикационные мероприятия в зависимости от концентрации токсикантов и тяжести интоксикации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 138 страницах, содержит введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы собственных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации. Текст иллюстрирован 26 таблицами и 7 рисунками. Библиография включает 186 источников, в том числе 134 отечественных и 52 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика собственных наблюдений и методы исследования

В работе представлены результаты обследования 454 пациентов, поступивших в отделение лечения острых отравлений НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗ г. Москвы, в период с 2003 по 2010 г. Мужчин было 208 (45,8%), женщин  246 (54,2%). Возраст больных варьировал от 17 до 73 лет. Наибольшее количество пациентов составили лица относительно молодой возрастной группы (от 20 до 39 лет)  237 человек (52,2%).

C целью отравления пациентами были использованы: производные барбитуровой кислоты, бензодиазепинового, фенотиазинового ряда, амитриптилин, лепонекс, карбамазепин и этанол. При этом 253 больных с моно- и сочетанными отравлениями без этанола составили контрольную группу, а 201 пациент с комбинированными отравлениями – основную. Сравниваемые группы больных были сопоставимы по возрасту, полу и тяжести отравлений при их поступлении в стационар. Пациентам проводили химико-токсикологическое обследование, включающее качественное и количественное определение психофармакологических препаратов (ПФП) в крови и моче методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и хромато-масс-спектрометрии и количественное содержание этанола в крови и моче. Исследовали показатели клинического и биохимического анализов крови, рассчитывали гематологические индексы для оценки эндотоксикоза и иммунореактивности организма. Наряду с этим, проводили рентгенографию органов грудной клетки, электрокардиографическое исследование.

Статистическую обработку полученных данных проводили в операционной системе Windows c помощью программы «STATISTICA 6.0» с использованием t-критерия Стьюдента, а также непараметрических критериев: медианного, точной вероятности Фишера и ² .

Больные были разделены по тяжести состояния при поступлении в стационар с учетом расстройства уровня сознания по шкале комы Глазго (G.M. Teasdale, В. Jennett, 1974) . Соответственно были выделены пациенты, находящиеся в сопоре (911 баллов по Глазго), поверхностной коме (68 баллов), глубокой коме (35 баллов).

Было установлено, что независимо от степени тяжести у больных с моноотравлениями ПФП в комбинации с этанолом клиническое течение заболевания было более легким, чем у пациентов с моноотравлениями. При одинаковой тяжести заболевания продолжительность расстройства сознания и дыхания у больных с комбинированными отравлениями ПФП и этанолом (КПФП), поступивших в поверхностной и глубокой комах, было соответственно в 1,5 и 2 раза меньше, чем в группе сравнения. Частота развития пневмоний при тяжелых моноотравлениях ПФП достигала 40,7%, тогда как при комбинированных  всего лишь 11%. Продолжительность лечения больных с моноотравлениями, находящихся в сопоре и глубокой коме, была достоверно значимо выше в среднем в 1,6 раза, чем при комбинации с этанолом, а у пациентов в коме  в 1,3 раза (рис. 1).

Учитывая, что среди принятых пациентами лекарств были вещества, обладающие разным влиянием на психическую активность, мы проводили раздельно анализ клинических характеристик у групп больных с комбинированными отравлениями психолептиками и психоаналептиками. При отравлениях психолептиками в комбинации с этанолом сохранялась выявленная выше закономерность: восстановление сознания, спонтанного дыхания на фоне проводимой терапии у больных с комбинированными отравлениями было быстрее, чем у пациентов с моноотравлениями. Продолжительность лечения больных с комбинированными отравлениями психолептиками была меньше в 1,72 раза по отношению к пациентам, не принимавшим алкоголь (рис. 2).

При комбинированных отравлениях психоаналептиками различия с группой сравнения имели аналогичную закономерность с предыдущей группой (рис. 3).

При сочетанном приеме ПФП на фоне алкогольного опьянения была выявлена аналогичная моноотравлениям картина, т.е. заболевание протекало легче, чем у больных с сочетанными отравлениями в отсутствие этанола (рис. 4).

В связи с тем, что более 20% пациентов (44) с КПФП по заключению врачей-психиатров имели в анамнезе хронический алкоголизм (ХА), эту группу лиц рассмотрели отдельно в сравнительном аспекте с комбинированными отравлениями смесью ПФП у больных с неотягощенным анамнезом. У них выявлена более длительная продолжительность расстройства сознания, а также функции дыхания. Длительность пребывания больных в стационаре у лиц, страдающих ХА, была выше в 1,32,7 раза, чем в группе сравнения (рис. 4).

Обращает на себя внимание, что концентрация этанола в крови у больных с СПФП, имеющих в анамнезе ХА, колебалась в среднем от 1,9 до 2,6 г/л. У подавляющего большинства пациентов имела место фаза элиминации этанола. При этом наиболее высокие концентрации этилового спирта в крови наблюдались у больных, поступивших в сопоре,  2,6  0,32 г/л. Диапазон этих концентраций варьировал от 0,4 до 4,8 г/л, что выше по отношению к группе пациентов без ХА в анамнезе в 1,4 раза (р < 0,05). У больных, поступивших в поверхностной и глубокой комах, средняя концентрация этанола не превышала 2,1 г/л, что незначительно больше, чем в группе пациентов, не страдающих ХА. Из этого можно сделать вывод, что тяжесть состояния у данного контингента больных не была обусловлена наличием этанола в крови.

У пациентов с комбинированными отравлениями, имеющими в анамнезе ХА, заболевание в 20,1% случаев осложнилось развитием пневмонии, тогда как у лиц контрольной группы это осложнение отмечалось лишь в 7,4%.

Летальность у больных с отягощенным анамнезом составляла 9,1% и наблюдалась в группах лиц, поступивших в поверхностной коме и сопоре. Обращало на себя внимание, что концентрация этанола в крови у умерших пациентов, поступивших в сопоре, не превышала 0,6 г/л. У них отмечались длительная экспозиция токсиканта до проведения лечения, запойное состояние, воспалительные инфильтраты в легких.

У больных контрольной группы с КПФП, не страдающих ХА, общая летальность составила всего лишь 1,2%.

В 22,7% случаев (10) у пациентов с алкогольным анамнезом развивалось делириозное расстройство сознания.

Таким образом, более легкое течение комбинированных с этанолом отравлений, на наш взгляд, можно объяснить, способностью этанола вступать в фармакодинамическое взаимодействие с ПФП, оказывающее прежде всего влияние на центральную нервную систему (ЦНС). Это проявляется потенцированием подавляющего эффекта, вплоть до угнетения дыхания (В.Г. Кукес, 2008). Скорость резорбции этанола настолько высока, что уже через 5 минут после перорального употребления он обнаруживается в крови (Р.В. Бережной и соавт., 1980; Ю.Ю. Бонитенко, 2005). Учитывая преимущественное нахождение этилового спирта в крови в свободном состоянии, несмотря на относительно равномерное распределение между эритроцитами и плазмой, время полувыведения (Т1/2) не превышает 2 часов (Г. Могош, 1984; В.В. Афанасьев и соавт., 2002; Ю.Ю. Бонитенко, 2005). Поэтому раннее выполнение дезинтоксикационной терапии в первую очередь приводит к снижению концентрации этанола в крови или его полному выведению, что значительно снижает суммарный токсический эффект принятых токсикантов, выражающийся в клиническом улучшении состояния больных.

Индивидуальный анализ показал, что большой диапазон концентраций этанола в крови отмечали во всех группах пациентов. Это послужило поводом для анализа данных в зависимости от уровня этанола в крови больных.

Согласно классификации В.В. Афанасьева и соавт. (2002г) пациенты были разделены на три группы: с опьянением легкой степени (концентрация этанола в крови до 1,5 г/л), средней степени тяжести (1,52,5 г/л) и тяжелым опьянением (более 2,5 г/л). Мы увидели, что в группу с легкой степенью опьянения попали больные с более выраженными проявлениями отравления (табл. 1).
Таблица 1

Сравнительная оценка клинических показателей у больных

с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами

и этанолом при различных степенях тяжести алкогольного опьянения

Показатели	Тяжесть алкогольного опьянения
	легкая	средняя	тяжелая
Концентрация этанола в крови, г/л	0,8±0,08	2,0±0,1	3,3±0,2
Шкала комы Глазго, баллы	5,2±0,5	9,7±0,2	7,7±0,5
Экспозиция, часы	2,6±0,4	2,7±0,2	2,5±0,5
Длительность расстройства сознания, часы	12,8±4,6	6,0±1,0	6,5±0,9
Длительность расстройства дыхания, часы	17,2±4,4		10 (1)
Койко-день, сутки	5,6±0,8	2,7±0,5*	2,8±0,6*
Пневмония, %	17%	0	0
Количество больных	42	12	11

Примечание: * – достоверность различий по отношению к группе больных с опьянением легкой степени тяжести (p<0,05).
При этом концентрация токсикантов имела диапазон от пороговых до критических. Так, концентрация амитриптилина в крови у этой группы больных колебалась от 0,4 до 7,9 мкг/мл, барбитуратов  от 5,0 до 64,0 г мкг/мл, карбамазепина  в пределах от 7,0 до 45,0 мкг/ мл, а клозапина  от 0,19 до 1,19 мкг/мл. Тяжесть состояния при поступлении по шкале комы Глазго у пациентов этой группы была 5,2 ± 0,5 балла.

Концентрация этанола в крови у больных с опьянением средней и тяжелой степеней составила в среднем 2,0 ± 0,1 г/л и 3,3 ± 0,2 г/л соответственно. При этом концентрации токсикантов в крови соответствовали пороговым или терапевтическим уровням. У больных с комбинированными отравлениями амитриптилином они составили от 0,2 до 1,77 мкг/мл, отравлениями карбамазепином  от 3,77 до 13,5 мкг/мл, и клозапином  от 0,1 до 0,21 мкг/мл.

Тяжесть состояния по шкале комы Глазго у пациентов с опьянением средней тяжести была 9,7  0,2 балла, тяжелым опьянением – 7,7  0,5 балла.

Продолжительность лечения больных с легким опьянением составила в среднем 5,6  0,8 суток, что достоверно значимо больше в 2 раза по отношению к пациентам, находящимся в алкогольном опьянении средней и тяжелой степеней тяжести.

Таким образом, уровень расстройства сознания при КПФП в одних случаях может быть обусловлен высокой концентрацией этанола в биосредах организма, в других  ПФП.

По мнению К.М. Лакина и Ю.Ф. Крылова (1981), низкие концентрации алкоголя в крови не вызывают потенцирования угнетающего действия производных диазепинового ряда на ЦНС. По мнению ряда авторов, при однократном приеме этанола в больших дозах неспецифически ингибируются изоферменты цитохрома Р-450, в результате угнетается биотрансформация токсикантов (В.Г. Кукес, 2008; H. Chung, D.R. Brown, 1976). С другой стороны, длительное применение этанола вызывает индукцию изофермента цитохрома Р-450, в результате чего ускоряется элиминация лекарственных препаратов (В.Н. Дагаев и соавт., 2001; В.Г. Кукес, 2008; E. Mezey,1976). Однако при ХА, для которого характерны перерождение печени и изменение активности ее ферментов, биотрансформация как самого алкоголя, так и лекарственных веществ заметно снижается (В.Н. Дагаев и соавт., 2001; A.B. Harman et al., 1979).

По мнению Метью Дж. Элленхорна (2003), кратковременное употребление алкоголя ингибирует метаболизм транквилизаторов и барбитуратов путем прямой конкуренции за активный центр цитохрома Р-450, тем самым обусловливая повышение их системной концентрации (C.S. Lieber, 1988).

В тех случаях, когда концентрация алкоголя достигает и превышает 3,5 г/л, отмечается увеличение седативного действия, вызванного приемом этих препаратов. Это может быть связано со способностью этанола в таких количествах угнетать биотрансформацию производных диазепинового ряда (R. Sellman et al.; 1975, A. Goth, 1978).

В связи с этим мы решили оценить влияние высоких концентраций этанола (выше 3,5 г/л) у больных с КПФП, а также пациентов с комбинированными отравлениями, страдающих ХА.

Несмотря на то, что средняя концентрация этанола в крови в обеих группах пациентов была чуть больше 4 г/л, продолжительность лечения больных, страдающих ХА, была достоверно значимо выше в 2 раза. Пациенты находились в поверхностной коме, длительность расстройства сознания у больных с ХА была больше в 1,3 раза. Обращает на себя внимание, что осложнений (в виде пневмонии, делирия) в группах не было.

Динамика клинического анализа крови показывает, что при поступлении в стационар достоверной разницы между одноименными показателями у больных с комбинированными отравлениями и без содержания этанола в одинаковых по тяжести состояния группах не выявлено. Однако восстановление некоторых показателей к 3-м суткам у пациентов с КПФП происходило быстрее.

Оценивая качественно-количественный состав лейкоцитов периферической крови, и анализируя интегральные гематологические индексы во всех группах больных, нами были выявлены изменения этих параметров уже при их поступлении в стационар.

Рис. 5 демонстрирует динамику гематологических индексов у пациентов с отравлениями ПФП.

Так, при поступлении лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) был увеличен от 2 до 6,7 раза, что характеризует степень выраженности эндотоксикоза, а также иммунный ответ макроорганизма на действие различных экзогенных факторов (рис. 5А). Напряженность преимущественно гуморального звена иммунитета отражал лейкоцитарный индекс  ЛИ (рис. 5Б) Этот показатель был снижен по сравнению с нормой более чем в 2 раза. Индекс сдвига лекоцитов (ИСЛ) был увеличен в 1,23,3 раза, что свидетельствовало о нарушении иммунологической реактивности организма при поступлении больных в стационар (рис. 5В).

В иммунном ответе преобладала неспецифическая защита, на что указывает увеличенный по сравнению с нормой в 1,24 раза индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов (ИСНЛ), а также преимущественная активация эффекторного звена в иммунологическом ответе (рис. 5Г).

Однако исследования, проведенные в динамике, показали, что восстановление этих показателей происходило быстрее у больных с КПФП.

Анализ биохимических показателей крови показал, что при поступлении больных в стационар одноименные показатели в сравниваемых группах в большинстве случаев не имели между собой достоверно значимых различий, степень их нарушений определялась тяжестью химической травмы. При последующих исследованиях установлено, что при комбинированных отравлениях отмечалась опережающая динамика восстановления к 3-м суткам некоторых лабораторных показателей, в том числе креатинина, мочевины, амилазы, аспартат-аминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Особенностью больных с комбинированными отравлениями, страдающих ХА, является то, что восстановление некоторых показателей было медленным или вообще не отмечалось. Это обусловлено их преморбидным состоянием. У больных ХА уже при поступлении в стационар АСТ, аланин-аминотрансфераза (АЛТ), ГГТ были повышены, а к 3-м суткам заболевания имели тенденцию к дальнейшему росту. Это может быть обусловлено наличием у них алкогольного гепатита.

Наши данные совпадают с результатами исследований, полученных ранее Ю.А. Пиголкиным (2003). Можно предположить, что такая динамика биохимических показателей крови обусловлена повреждающим действием этанола на печень, которой отведена ведущая роль в детоксикации этилового алкоголя и ацетальдегида (И.А. Комисарова, 1986).

Основным осложнением у больных с КПФП в соматогенной стадии заболевания были пневмонии, которые у пациентов в глубокой коме отмечались в 20,5% случаев, тогда как при отсутствии этанола в крови это осложнение развивалось в 2 раза чаще.

Основой комплексного лечения при КПФП, как и при других отравлениях, являлась ускоренная детоксикация организма, которая достигалась усилением естественной детоксикации и применением методов искусственной детоксикации.

Подавляющему большинству больных (88,6% случаев) на догоспитальном этапе проводили промывание желудка через зонд с последующим введением энтеросорбента и слабительных. При поступлении в стационар лечение выполняли с учетом тяжести состояния.

Основными методами лечения пациентов с комбинированными отравлениями при концентрации этанола в крови, соответствующей средней и тяжелой степеням алкогольного опьянения, в 77,8% и 94,2% случаев соответственно являлась энтеросорбция (ЭС) в сочетании с фармакологической стимуляцией кишечника и форсированным диурезом (ФД), или ее комбинацией с гипохлоритом натрия (ГХН). Методы искусственной детоксикации организма, включающие гемосорбцию (ГС), кишечный лаваж (КЛ), химиогемотерапию (ХГТ), использовали лишь в небольшом количестве случаев. У больных с отравлениями тяжелой степени и с низкими концентрациями этанола в 55,8% случаев для восстановления уровня сознания потребовалось проведение полного комплекса применяемых методов детоксикации.

Следует отметить, что ГХН использовали у подавляющего числа больных с комбинированными отравлениями в сочетании с другими методами детоксикации.

Ранее было выявлено корригирующее влияние ГХН на нарушенные показатели гомеостаза при острых отравлениях ПФП, что способствует положительной динамике клинико-лабораторных проявлений эндотоксикоза (Е.А. Луж­ников и соавт., 2000; Ю.С. Гольдфарб и соавт., 2001; А.М. Марупов, 2004; С.И. Петров и соавт., 2005 и др.).

По мнению И.В. Батуровой (2007), использование ГХН в составе методов базовой детоксикации при острых отравлениях этанолом способствует значительному сокращению периода его полупребывания в крови при наличии преморбидного фактора в 2,5 раза, а при отсутствии – в 3,2 раза.

Результаты применения ГХН у 20 больных с КПФП представлены в табл. 2 из которой следует, что инфузия ГХН способствовала снижению уровня амитриптилина в крови в 1,5 раза, а содержания активного метаболита нортриптилина  в 1,8 раза. Уровень этанола в крови при этом достоверно значимо сокращался на 41%, а в моче  на 43% от исходного уровня.

Таблица 2

Влияние гипохлорита натрия на содержание амитриптилина, его метаболитов

и этанола в крови у больных при комбинированных отравлениях

Показатели	До ГХН	После ГХН
Амитриптилин, мкг/мл	0,47±0,08	0,32±0,1
Нортриптилин, мкг/мл	0,57±0,02	0,31±0,01
Этанол, г/л	1,6±0,1	0,93±0,3*

Примечание: * – достоверность различий концентраций токсиканта до и после введения ГХН (p<0,05).
Применение ГХН способствовало снижению в крови исходной концентрации карбамазепина в 1,5 раза. Этанол в крови при этом достоверно значимо снижался на 47%, а в моче  на 42%. (табл. 3).

Таблица 3

Влияние гипохлорита натрия на содержание карбамазепина, его метаболитов

и этанола в крови у больных при комбинированных отравлениях

Показатели	До ГХН	После ГХН
Карбамазепин, мкг/мл	17,2±2,1	11,3±2,6
Карбамазепин-10, 11 эпоксид, мкг/мл	6,8±2,1	8,3±1,,9
Карбамазепин-10, 11 diOH, мкг/мл	3,06±0,29	5,28±0,31
Этанол, г/л	1,9±0,2	1,0±0,3*

Примечание: * – достоверность различий концентраций токсиканта до и после введения ГХН (p<0,05).
Выведение токсикантов из крови с использованием ГХН сопровождалось более значительным регрессом клинических проявлений интоксикации, чем на фоне ФД. Длительность расстройства сознания у наблюдаемых больных при комбинированных отравлениях амитриптилином и этанолом сокращалась в 1,4 раза, а при комбинированных отравлениях карбамазепином и этанолом – в 1,7 раза по сравнению с применением ФД у контрольной группы. Продолжительность периода дыхательных расстройств и длительность лечения как при отравлении амитриптилином, так и карбамазепином сокращалась в 1,3 раза и в 1,2 раза соответственно.

Учитывая высокую эффективность использования метадоксила при терапии острых отравлений этиловым алкоголем, мы оценили его влияние на динамику концентраций токсикантов, а также на клиническое течение заболевания у больных с комбинированными отравлениями.

У 32 больных в токсикогенной стадии комбинированных отравлений применяли метадоксил.

При исходной концентрации этанола в крови менее 2,5 г/л вводили метадоксил в дозе 600 мг в/в, а при его концентрации выше 2,5 г/л  900 мг в/в препарата, разведя его в 400 мл 5% раствора глюкозы.

Инфузия метадоксила способствовала снижению уровня амитриптилина в крови при комбинированных отравлениях в 1,2 раза (с 0,99 ± 0,3 до 0,8 ± 0,4 мкг/мл). Этанол в крови при этом достоверно значимо снижался в 1,3 раза (с 2,69 ± 0,15 до 2,1 ± 0,8 г/л, а в моче  в 1,4 раза (с 3,35 ± 0,25 до 2,3 ± 0,3 г/л).

Рис. 6 демонстрирует снижение уровня клозапина в крови в 7 раз (с 0,21 ± 0,09 до 0,03 ± 0,01 мкг/мл). Этанол в крови при этом достоверно значимо снижался в 2 раза (с 1,8 ± 0,2 до 0,87 ± 0,26 г/л).

Рис. 7 демонстрирует влияние метадоксила на динамику клозапина у больных с комбинированными отравлениями, отягощенными ХА. Так, отмечалось достоверное снижение уровня клозапина в крови в 10 раз (с 0,1 ± 0,02 до 0,01 ± ± 0,01 мкг/мл), а его активного метаболита клозапин-N- дезметила  в 4,8 раза (с 0,48 ± ± 0,05 до 0,1 ± 0,02 мкг/мл). Концентрация этанола в крови в этой группе больных в среднем не превышала 2 г/л, и его падение после проведенной терапии метадоксилом составило 54,8% (с 1,64 ± 0,4 до 0,74 ± 0,2 г/л). Концентрация этанола в моче снизилась на 76% (с 2,9 ± 0,4 до 0,7 ± 0,7 г/л).

Метадоксил оказывал также положительное влияние у больных с комбинированными отравлениями карбамазепином и этанолом, страдающих ХА. Происходило уменьшение в крови исходной концентрации токсиканта карбамазепина в 2 раза (с 19,9 ± 4,1 до 9,5 ± 3,2 мкг/мл, а также его активного метаболита карбамазепина-10, 11-epoxide  на 23%. Уровень этанола в крови при этом достоверно значимо снижался на 34% с 2,58 ± 0,17 до 1,7 ± 0,28 г/л, а в моче  на 26% (с 3,38 ± 0,03 до 2,5 ± 0,7 г/л).

Введение метадоксила способствовало сокращению расстройства сознания и сроков пребывания в стационаре как у больных хроническим алкоголизмом, так и без него в среднем в 1,2 раза и в 1,4 раза соответственно по сравнению с использованием ФД.

Полученные данные указывают, что под влиянием метадоксила снижается концентрация как этанола, так и ПФП.

По мнению ряда авторов, эффективность использования метадоксила при терапии острых отравлений этиловым алкоголем связана с увеличением скорости утилизации этанола и ацетальдегида почти в 1,5 раза, тем самым уменьшая повреждение печеночной ткани (Г.А. Ливанов, Ю.Ю. Бонитенко, С.А. Васильев, 2005).

Препарат дает мембраностабилизирующий эффект, способен повышать устойчивость гепатоцитов к воздействию разрушающих токсичных агентов (G. Annoni et al., 1988; G.V. Corsini et al., 1990).

Исходя из изложенного выше, при определении приоритетности использования методов детоксикации организма при КПФП необходимо оценить не только глубину расстройства сознания, но и концентрацию этанола и ПФП в крови.

Так, при высоких концентрациях в крови этанола и низких ПФП в комплекс лечебных мероприятий целесообразно включать метадоксил и ГХН. При низких концентрациях этанола и высоких ПФП, при поступлении больных в стационар следует проводить комплекс детоксикационных мероприятий, включающих ГХН, КЛ, ГС, ГД в их различных комбинациях.

ВЫВОДЫ

1. Комбинированные с этанолом отравления психофармакологическими препаратами как вследствие применения препаратов одной фармакологической группы, так и при сочетанном приеме различных психофармакологических препаратов протекают легче, чем аналогичные по тяжести отравления при отсутствии этанола в крови. Это характеризуется сокращением: длительности расстройства сознания  от 1,4 до 2 раз, расстройства дыхания  от 1,2 до 2 раз, продолжительности лечения  от 1,3 до 4,2 раза, частоты развития пневмоний  в 3 раза.

Отравления психолептиками и психоаналептиками при их комбинации с этанолом протекают более благоприятно, чем в его отсутствие.

2. У больных с комбинированными отравлениями, страдающих хроническим алкоголизмом длительность пребывания в стационаре в 2 раза выше, чем при неотягощенном хроническим алкоголизмом анамнезе.

3. У пациентов с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами и этанолом, как правило, при его концентрации в крови до 1,5 г/л выявляемые уровни токсикантов в крови соответствуют пороговым и критическим, а при более высоких концентрациях этанола определяются терапевтические и пороговые концентрации психофармакологических препаратов.

4. Одноименные лабораторные показатели у больных с острыми отравлениями психофармакологическими препаратами и при их комбинации с этанолом в момент госпитализации больных в стационар не имеют между собой достоверно значимых различий, степень их нарушений определяется тяжестью химической травмы. При комбинированных с этанолом отравлениях восстановление нарушенных лабораторных показателей происходит быстрее.

5. Использование гипохлорита натрия в лечении пациентов с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами и этиловым алкоголем приводит к снижению их исходной концентрации в крови: карбамазепина  на 34%, амитриптилина  на 32%, а этанола в среднем  на 44% по отношению к исходному уровню. Это сопровождается уменьшением длительности расстройства сознания в среднем в 1,5 раза, продолжительности стационарного лечения  в 1,2 раза.

6. Применение метадоксила способствует снижению исходной концентрации в крови токсикантов: клозапина  на 85,7%, амитриптилина  на 19%, этанола  на 52% и 22% соответственно. У лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, отмечается уменьшение концентрации: клозапина  на 90%, карбамазепина  на 48,9%, а этанола  на 54,5% и 34% соответственно от исходной концентрации. Длительность лечения больных в стационаре сокращается в 1,21,4 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При поступлении в стационар у больных с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами и этиловым алкоголем для выбора оптимального варианта лечения необходимо определять в крови концентрацию этанола и психофармакологических препаратов.

2. В комплекс лечебных мероприятий пациентов с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами и этиловым алкоголем следует включать инфузии 0,06% раствора гипохлорита натрия, который вводят в магистральную вену в объеме 400 мл со скоростью 6080 капель в минуту.

3. Больным с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами и этанолом в комплексе лечения целесообразно использовать метадоксил, который при концентрации этанола в крови менее 2,5 г/л вводят внутривенно капельно в разовой дозе 600 мг, предварительно разведя его в 400 мл 5% раствора глюкозы, а при концентрации этанола более 2,5 г/л разовую дозу увеличивают до 900 мг.

4. У пациентов с высоким содержанием этанола в крови и малыми концентрациями психофармакологических препаратов в детоксикационные мероприятия включают промывание желудка, форсированный диурез, химиогемотерапию с использованием 0,06% раствора гипохлорита натрия, тогда как при низких концентрациях этанола и критических уровнях психофармакологических препаратов в крови в лечении необходимо применять методы искусственной детоксикации: гемосорбцию, гемодиализ, а также кишечный лаваж в их различных комбинациях между собой и с гипохлоритом натрия.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1. 
   Диагностика и лечение острых отравлений препаратами психотропного действия при их сочетанном применении / Лужников Е.А., Ильяшенко К.К., Гольдфарб Ю.С., Петров С.И., Суходолова Г.Н., Поцхверия М.М. // Информационное письмо.  М.  2007. 6 с.
   
2. 
   Комбинированные с этиловым алкоголем и сочетанные отравления психотропными препаратами / Поцхверия М.М., Ильяшенко К.К., Белова М.В., Лисовик Ж.А. // Анестезиология и реаниматология, 2008. № 6.  С. 3437.
   
3. 
   Течение острых отравлений психотропными препаратами при их комбинации с этанолом / Ильяшенко К.К., Лисовик Ж.А., Поцхверия М.М., Ельков А.Н. // Проблемы стандартизации и внедрения современных диагност. и лечебн. технологий в практ. токсикол. помощи пострадавшим от острых хим. воздействий: Мат. Рос. научн. конф. 2526 сент. 2008  Екатеринбург, 2008.  С. 129131.
   
4. 
   Особенности отравлений психотропными препаратами при их сочетанном применении / Поцхверия М.М., Ильяшенко К.К., Белова М.В., Лисовик Ж.А. // Безопасность больного в анестезиологии и реаниматологии: Мат. VI научн.-практ конф. 2627 июня 2008, Москва.  М., 2008.  С. 5657.
   
5. 
   Общая характеристика острых отравлений психотропными препаратами при их комбинации с алкогольным опьянением / Ильяшенко К.К., Поцхверия М.М., Лисовик Ж.А., Ельков А.Н. // Тез докл. III съезда токсикологов России, Москва. 15 декабря 2008.  С. 412414.
   
6. 
   Сочетанные отравления психотропными препаратами / Поцхверия М.М., Лужников Е.А., Ильяшенко К.К., Белова М.В., Лисовик Ж.А., Ельков А.Н. // Тез. докл. III съезда токсикологов России, Москва. 15 декабря 2008.  С. 442444.
   
7. 
   Особенности острых отравлений клозапином / Ильяшенко К.К., Лужников Е.А., Белова М.В., Ермохина Т.В., Лисовик Ж.А., Ельков А.Н., Зимина Л.Н., Баринова М.В. // Токсикологический вестник, 2009.  № 2.  С. 2–6.
   
8. 
   Интегральные гематологические показатели в оценке иммунологической реактивности у больных с комбинированными отравлениями психофармакологическими препаратами и этанолом / Ильяшенко К.К., Лисовик Ж.А., Каштанова И.С., Лужников Е.А. // Здоровье столицы. VIII Моск. ассамблея: Тез.докл. 1718 дек. М., 2009  С. 224.
   
9. 
   Особенности острых отравлений карбамазепином при различных вариантах его применения / Ильяшенко К.К., Лужников Е.А., Рожков П.Г., Каштанова И.С., Лисовик Ж.А., Ельков А.Н. // Токсикологический вестник, 2010.  № 6.  С. 24.
   
10. 
    Особенности детоксикации организма при сочетанных отравлениях психофармакологическими препаратами и комбинации их с этанолом /Рожков П.Г., Лисовик Ж.А., Каштанова И.С., Ильяшенко К.К. // Методы детоксикац. организма при острых отравлениях: Труды института; Т. 214 / Мат. гор. научн.-практ. конфер. 16 июня 2010, Москва.  М., 2010.  С. 810.
    

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ  аланин-аминотрансфераза

АСТ  аспартат-аминотрансфераза

ГГТ  гамма-глутамилтрансфераза

ГД  гемодиализ

ГС  гемосорбция

ГХН  гипохлорит натрия

ИСЛ  индекс сдвига лейкоцитов крови

ИСНЛ  индекс соотношения нейтрофилов и лимфоцитов

КЛ  кишечный лаваж

ЛИ  лейкоцитарный индекс

ЛИИ  лейкоцитарный индекс интоксикации

ПФП  психофармакологические препараты

КПФП  комбинированные отравления психофармакологическими препа­ра­­тами и этанолом

КСПФП  комбинированные сочетанные отравления психофармакологичес­кими препаратами

КСПФПХА  комбинированные сочетанные отравления психофармакологичес­кими препаратами у больных с хроническим алкоголизмом

СПФП  сочетанные отравление психофармакологическими препаратами

ХЛС  холинолитический синдром

ЦНС  центральная нервная система

ФД  форсированный диурез

ХГТ  химиогемотерапия

ФГТ  физиогемотерапия

ЭС  энтеросорбция

ХА  хронический алкоголизм

с. 1